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T/myeloische Antigen-exprimierende mehrdeutige Akute Leukämien

ASH: Hämatopoetische Stammzelle ein möglicher Ursprung bei ALAL

Blutausstrich. Chronische myeloische oder granulozytäre Leukämie. Reichlich unreife myeloische Zellen. Wright Fleck.

Akute Leukämien mit mehreren beteiligten Zelllinien (ALAL*) sind eine Herausforderung sowohl in der Diagnose und Klassifizierung sowie in der Therapie. Zu den ALAL gehören zum Beispiel auch solche mit kombinierter Expression von myeloiden Zellen, Zellen der T-Zelllinie und Stammzellmarker (MPAL**) oder die frühe T-Zell-Vorläufer akute lymphatische Leukämie (ETP-ALL). Die diesen Leukämien zugrundeliegende genomische Basis wurde mittels Analyse von 2.573 Proben, darunter T-ALL (n=774), MPAL (n=126), Akute myeloische Leukämie (AML, n=262) und B-ALL (n=1.411) evaluiert.

Bei 60 Proben wurde ein spezifisches Genexpressionsprofil gefunden, das einen neuen Subtyp und Immunphänotyp darstellt, typischerweise cCD3+ CD7+ CD1a- CD2+ CD5- CD8- cMPO+/- und Myeloid-/Stammzellmarker+. Bei 55 Proben, zu denen Daten vorlagen, hatten 25 Fälle eine T/myeloid MPAL, 20 Fälle eine ETP-ALL, 8 eine AML und 2 eine undifferenzierte Leukämie.

80 Prozent der Fälle wiesen FLT3-Alterationen auf. Die Fälle zeigten eine monoallelische BCL11B-Expression. Diese enkodiert einen T-Zelllinien-Transkriptionsfaktor, der in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) unterdrückt wird, den vermuteten Ursprungszellen für ALAL. In 56 von 60 Proben wurden per Whole Genome Sequencing (WGS)/RNA Sequencing wiederkehrende BCL11B-deregulierende Strukturvarianten (SVs) identifiziert. Darunter fanden sich bei 10 Prozent BCL11B-Fusion mit RUNX1 oder ZEB2. 21 Prozent hatten eine neue Tandem-Amplifikation von BCL11B auf Chromosom 14 (BCL11B Enhancer Tandem Amplification; BETA). BCL11B-deregulierende SVs wurden jedoch nicht in WGS-Analysen pädiatrischer und erwachsener hämatologischer Malignome (n=5.550), pädiatrischer Hirntumoren (n=344) und pädiatrischer solider Tumoren (n=797) gefunden. Die Hypothese der Autoren der Studie beruht darauf, dass diese SVs zu einem „enhancer hijacking“ führen, sowie zu einer ektopischen Aktivierung von BCL11B in einer CD34+ HSPC.

Dementsprechend enthalten die ARID1B-, CCDC26-, CDK6- und ETV6-Loci alle CD34+-Superverstärker, die in den zugehörigen T-Zell-Vorläufern fehlen (ARID1B, CCDC26, ETV6) oder vermindert (CDK6) sind. Die BETA-Region ist nominell in HSPCs aktiv, die Tandem-Amplifikation erzeugt jedoch eine ~50 kb Chromatindomäne, die diese Region in einen potenten Transkriptionsaktivator umwandeln kann. Um dies zu untersuchen, führten die Autoren an 5 Primärproben (1 ARID1B, 1 CCDC26, 1 CDK6 und 2 BETA-Fälle), normalen Nabelschnurblut-CD34+-Zellen und 2 T-ALL-Zelllinien ein Histon-H3-Lysin-27-Acetyl (H3K27ac)-Chromatin-Konformations-Capture durch, gefolgt von einer Hochdurchsatz-Sequenzierung (HiChIP). In jeder Primärprobe bestätigte das HiChIP, dass die neu arrangierten CD34+-Enhancer aktiv sind, mit BCL11B interagieren und einen Enhancer-Hijacking-Mechanismus unterstützen. Außerdem aktiviert BETA zusätzlich zur Schleifenbildung zu BCL11B auch den T-Zell-spezifischen ThymoD-Enhancer 1 Mb distal von BCL11B. So erzeugt die Tandem-Amplifikation einer kurzen, unauffälligen, nicht kodierenden Region einen leistungsstarken De-novo-Enhancer, der BCL11B ektopisch 700 kb stromabwärts aktiviert und einen ruhenden T-Zell-Enhancer 300 kb in der entgegengesetzten Richtung hinzuwählt. Diese Aktivierungsereignisse treiben wahrscheinlich gemeinsam die onkogene BCL11B-Expression in HSPCs an.

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