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Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

ASH 2020: Treibermutationen werden sehr früh erworben – gefolgt von lebenslanger klonaler Evolution

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Dem Ergebnis aktueller Forschung nach findet der Erwerb von Treibermutationen, die für die Entstehung von Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) ursächlich sind, bereits sehr früh im Leben statt, teilweise sogar noch vor der Geburt.(1) Im Anschluss kommt es dann zu einer lebenslangen klonalen Expansion und Evolution. Eine frühe Detektion von mutiertem JAK2 zusammen mit der Bestimmung klonaler Expansionsraten könnte demzufolge Möglichkeiten für frühe Interventionen bieten, um bei Risiko-Personen ein thrombotisches Risiko zu minimieren, oder für zielgerichtete Ansätze gegen die mutierten Klone.

Wiederkehrende Mutationen in Krebs-assoziierten Genen führen zum Auswachsen von Tumoren, jedoch waren das Timing von Treibermutationen und die Dynamik der klonalen Expansion bisher weitestgehend unbekannt. Die meisten Patienten mit Philadelphia-negativen MPN haben eine JAK2V617F-Mutation als einzige Treibermutation oder aber in Kombination mit Treibermutationen in Genen wie DNMT3A oder TET2.

Es wurden Ganzgenom-Sequenzierungen individueller hämatopoetischer Einzelzell-Kolonien (n=952) zusammen mit gezielten Resequenzierungen longitudinaler Blutproben von zehn MPN-Patienten, bei denen die Erkrankung im Alter zwischen 20 und 76 Jahren in Erscheinung trat, durchgeführt. Dabei wurden 448.553 somatische Mutationen identifiziert, die genutzt wurden, um die phylogenetischen Bäume der Hämotopoese zu rekonstruieren, mit denen die Blutzelllinien bis zur Embryogenese zurückverfolgt werden konnten. Der Zeitpunkt des Erwerbs der Treibermutation wurde erfasst, die Dynamik der Tumorevolution charakterisiert und die Raten der klonalen Expansion über die Lebenszeit der Patienten gemessen. Eine Resequenzierung von Sammelblutproben bestätigte die klonalen Verläufe und unterstützte die Populationseinschätzungen.

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